湖南师范大学附庸第一病院(湖南省东谈主民病院)自慰 英文，湖南 长沙
收稿日历：2022年7月11日；托付日历：2022年8月5日；发布日历：2022年8月12日
撮要
青少年发病的成东谈主型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young， MODY)是一种具有异质性的罕见类型糖尿病，属于常染色体显性遗传病，常被误诊为1型糖尿病趁早发2型糖尿病，本文通过对本院1例反复诊治长达7年的MODY3的患者进行病情及调整决策回来，有助于擢升临床职责者对该病的意志。
要津词
MODY3，磺脲类，1型糖尿病，早发2型糖尿病
A Case Report of a New Locus of Maturity-Onset Diabetes of the Young Type 3 (MODY3)
Nanzhen Kuang， Jiahui Hou， Juan Luo， Langbo Li， Xinlan Zhao
The First Affiliated Hospital of Hunan Normal University (Hunan Provincial People’s Hospital)， Changsha Hunan
Received: Jul. 11th， 2022; accepted: Aug. 5th， 2022; published: Aug. 12th， 2022
ABSTRACT
Maturity-onset diabetes of the young (MODY) is a special type of diabetes with heterogeneity. It is an autosomal dominant genetic disease， which is often misdiagnosed as type 1 diabetes and early onset of type 2 diabetes. In this paper， a case of MODY3 with repeated diagnosis and treatment in our hospital for 7 years was reviewed， which is helpful to improve the understanding of clinical workers on this disease.
Keywords:MODY3， Sulfonylureas， Type 1 Diabetes Mellitus， Early Onset of Type 2 Diabetes
Copyright © 2022 by author(s) and Hans Publishers Inc.
This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0).
自慰 英文
1. 前言
青少年发病的成东谈主型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young， MODY)是一种罕见类型的糖尿病，早在20世纪70年代，有名学者Fajans和Tattersall就归纳了MODY的基本特征：① 累及3代以上的眷属成员，呈常染色体显性遗传，与东谈主类白细胞抗原无关；② 眷属中一般有2个以上患者在25岁往时发病，少年期经常无症状，仅在感染等应激情状下出现症状；③ 从口服糖耐量考验(OGTT)特地到空心血糖增高的当然病程进展安靖，且糖耐量可时而普通，时而减退；④ 一般无酮症酸中毒，至少在发病2年内不依赖胰岛素调整；⑤ 在少年期，MODY患者以非肥壮者居多；⑥ 可有大血管和微血管并发症 [1]。MODY是一种常染色体显性遗传的异质性单基因疾病。其中，MODY3是最常见的一种类型，发生率可达50%~90%，推断东谈主群患病率也能达0.02%~0.04% [2]。MODY3的预后主要与病程进展、胰岛β细胞龙套进程、突变基因在脏器上的抒发关联。胰岛β细胞龙套进程越大，血糖越高，病程越长，则预后越差。同期，突变基因HNF1A在不同脏器上的抒发也会引起相应的并发症，举例可出现肝细胞腺瘤、多囊肾及Fancony概括征等疾病 [3]。近期，我科收治1名MODY3患者，从起病到确诊历时7年，尝试多种调整决策，调整经过转折，现分析如下。
2. 病情撮要
患者男性(III2)，33岁，公司职员，因“发现血糖升高7年，当作麻痹刺痛半年，加剧1周”于2021年02月27日入我院。
患者7年前(2014年)体检时发现血糖升高，空心血糖7.9 mmol/l↑，伴有心悸，无明显多饮、多食、多尿及体重缩小的症状，甘油三脂：4.3 mmol/l↑，完善OGTT考验，其时会诊“糖耐量特地”，未服用降糖药物，忽视从饮食方面及活命方式方面改善血糖情况。之后因患者活命习尚差，饮食不限定，血糖限制欠安。
2017年体检时餐后血糖约为13.0 mmol/l↑，无明显“三多一少”症状，会诊为“糖尿病”，调整上给予二甲双胍(0.5 g bid)合格列皆特缓释片(90 mg qd)降糖，血糖限制可，后因患者饮食欠安，喜甜食及饮料，血糖限制欠佳。
2020年患者自发当作麻痹，来我院门诊复诊，立地血糖4.88 mmol/l，糖化血红卵白5.7%，径直胆红素6.5 umol/l，白球比2.77，血旧例及甲状腺功能未见明显特地，肌电图未见明显特地，沟通“糖尿病周围精神病变”，调整决策为重组甘精胰岛素(10 u qn)及二甲双胍(0.5 g bid)降糖调整，但遵循不睬思，后改调整决策为重组甘精胰岛素(10 u qd)、二甲双胍(0.5 g bid)及利格列汀(5 mg qd)，症状较前稍缓解，血糖限制可。
2021年01月份因左上腹不适，行胃镜及肠镜检查，胃镜斥逐示非萎缩性胃炎(红斑渗出)，肠镜斥逐指示直肠卓著性病变：SMT？内痔，遂行“直肠卓著性病变ESD术”，完善病理检查，指示神经内分泌肿瘤G1期。查糖化血红卵白6.5%，改降糖决策为“甘精胰岛素 + 二甲双胍”，患者血糖限制较前差。
既往有病毒性乙肝病史20余年，2021年01月行“直肠卓著性病变ESD术”，否定高血压及腹黑病等病史。活命作息、饮食不限定，职责休息轨制为单休，喜甜食及饮料，儿童期食欲普通，无喂养辛劳或暴食，助长与同龄儿童交流。已婚，未孕。其爷爷(I1)、奶奶(I2)、父亲(II3)、叔叔(II2)、姑妈(II1)及姑妈家犬子(III1)均有糖尿病，母亲(II5)有高血压。家系谱图详见图1。
图1. 家系谱图
住院体查：体温：36.5℃，脉搏：90次/分，呼吸：20次/分，血压：125/75 mmHg，身高：175 cm，体重：62 Kg，BMI：20.24 Kg/m2，体形普通，发育普通，慢性面庞，易懆急。心律皆，无噪音，肺部、腹部查体无罕见。
住院后完善干系检查，详见表1。血酮0.0 mmol/l，糖化血红卵白7.53%↑，TG 4.55 mmol/L↑，CRP0.70 ng/ml，24小时尿卵白158 mg/du↑，尿糖3+↑，NAG 25.5 ng/ml↑，uCr 25364 umol/l↑，GAD-抗体、IAA-抗体、IA-2抗体、ICA-抗体均阴性。甲状腺及甲状旁腺彩超指示甲状腺右侧叶低回声结节，沟通TI-RADS3类，甲状腺左侧叶下极下方稍高回声结节，双侧颈部淋谀媚可见。血旧例、大便旧例、降钙素、VAM、24小时尿量、24小时皮质醇、肾素血管垂危素II、醛固酮、双肾及肾动脉彩超、头部MRA未见明显特地。
表1. 患者住院后干系检查斥逐
3. 斟酌
葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能缺乏是MODY的基本病理生理机制，对胰岛素敏锐性影响不大，跟着病程延伸，胰腺β细胞功能迟缓衰败。迄今为止，已发现14个基因(HNF4A， GCK， HNF1A， IPF1， NNF1B， NEUROD1， KLF11， CEL， PAX4， INS， BLK， ABCC8， KCNJ11， APPL1)与之干系 [4]。HNF-1A基因的杂合致病突变是MODY3最常见的病因，斟酌阐明，该突变基因的佩戴者中，有63%在25岁之前发生糖尿病，79%在35岁之前发病，96%在55岁之前发病 [5]。HNF-1α抒发于肝脏、肾脏、肠谈及胰腺β细胞，该基因编码转机肝特异性基因抒发的转录因子，可变剪切会导致多个转录本。编码的卵白以同源二聚体的格式调和在倒回环序列5’-GTTAATNATTAAC-3’上贯通转机作用，它通过蜕变胰岛素基因抒发影响胚胎发育，使β细胞发育不良和进行性功能丧失，从而导致糖尿病。此外，HNF-1A基因突变可导致肾小管上皮钠葡萄糖协同转运卵白2 (SGLT-2)抒发着落，葡萄糖重摄取减少，肾糖阈裁汰，故MODY3患者在未发展成糖尿病之前即可出现尿糖阳性 [6]。
在临床职责中，由于1型糖尿病、早发2型糖尿病与MODY3患者的临床弘扬及生化检查极度相同，而调整决策以及处理要点和预后又各不交流，因此需要对三者进行辨别会诊。1型糖尿病多见于青少年，血糖突发升高，有酮症酸中毒倾向，口服降糖药无效，起病时调整依赖于胰岛素。部分2型糖尿病患者不错在芳华期起病，这些患者起病缓，病程早期血糖升高不明显，弘扬为非酮症性糖尿病，与MODY有一定的相同之处，关联词，这些患者一般莫得三代以上的糖尿病眷属史，经常同一肥壮或曾用过糖皮质激素及β受体潦倒剂等药物。关于临床弘扬不典型的患者，MODY干系基因的检测有助于明确其会诊 [7] [8]。仍有部分患者因受检测技巧的限制无法明确具体基因突变位点。
年齿和糖化血红卵白水平是MODY3患者调整的要津要素。当HbA1c值 < 6.5%时，一线调整应聘请饮食转机或使用小剂量磺酰脲类药物调整 [9]。关联词，MODY3患者通过小剂量磺脲类药物能有用限制血糖，改善预后的具体机制尚不解确 [10]。跟着胰腺β细胞的衰败，口服降糖药无法限制血糖时，仍然需要胰岛素扶助调整 [11]。尽管磺脲类药物是MODY3患者的一线用药，但亦有报谈 [12] 在磺脲类药物基础上加用DPP-IV扼制剂能改善胰岛细胞功能并促进胰岛素分泌，从而改善MODY3患者的血糖限制。将来还需要更多的实考解说调整MODY3的新花样。除了对疾病自己的调整外，患者自己需要有精致的活命饮食习尚，忽视患者每周进行3次抓续90分钟的有氧剖释，相宜的剖释成心于擢升胰岛素的敏锐性和改善血糖更成心于躯壳发育；忽视MODY患者，在饮食方面贯注定时定量，极少多餐，与胰岛素打针及作用时辰相匹配，开荒健康的饮食结构 [13]，限制高卵白及高嘌呤食品的摄取都能有用改善血糖情况，减小糖尿病并发症发生的概率。
回来文中病例，该患者后生起病，有明确的三代糖尿病眷属史，BMI：20.24 Kg/m2，非肥壮，CRP低，1型糖尿病干系抗体检查阴性，无酮症酸中毒倾向，磺脲类药物调整敏锐。胰岛功能迟缓进行性着落。发病早期出现肾脏损害。概括分析沟通MODY3的可能性大。
至北京诺禾心康基因科技有限公司进行基因检测。受检者检测到2个变异位点，具体信息如下表2及图2所示：其中HNF1A可能致病，根据ACMG基因变异解读标准，该位点突变有一定数目的致病类凭证，其导致疾病的可能性大于90%。概括患者的临床特色，沟通会诊为MODY3。可进一步通过检测其眷属中的其他东谈主员考证，但患者家属隔断基因检测。此外，基因检测申诉显现，同期存在另一基因位点FXN基因发生错义变异，指示可能伴有弗里德赖希共济失调伴(或不伴)有保留反射单基因隐性遗传病，赓续随访患者，不雅察有无干系临床弘扬。
表2. 基因检测斥逐
Sanger考证：HNF1A：c.598C > T，p.Arg200Trp。
图2. 基因位点图
本文通过对HNF4A、GCK、HNF1A、PDX1、HNF1B、NEUROD1、KLF11、CEL、PAX4、INS、BLK、ABCC8、KCNJ11、APPL1、PCBD基因的筛查，最终检测出HNF1A基因的变异，变异位点为c.598C > T，查询ClinVar等群众数据库显现，c.598C > T变异会导致p.Arg200Trp错义变异。该变异在千东谈主样貌东亚东谈主群、ExAC数据库东亚东谈主群、gnomAD数据库东亚东谈主群、腹地数据库均未收录(PM2)。SIFT、Polyphen2_HVAR、Polyphen2_HDIV、M-CAP软件展望该变异对基因或基因居品无益(PP3)。ClinVar数据库中收录该位置的另一变异p.Arg200Gln为致病/可能致病变异(PM5)。Sahu RP等报谈，对印度96例年青的2型糖尿病患者进行斟酌，其中7例患者临床怀疑是MODY，在其中1例患者中检测到该变异，该患者17岁时发病，有三代糖尿病有眷属史，BMI普通，血浆C肽水平低，进专家系筛查，其弟弟中也检出该变异，弟弟18岁发病，BMI和WHR普通，血浆C肽水平较低 [14]；Barrio R等报谈，对西班牙22例无亲缘关系的儿童MODY患者进行斟酌，于其中1例先证者中检测到该变异 [15]；Chèvre JC等报谈，对18个GCK阴性的MODY家系进行斟酌，于其中1个家系中检测到该变异(PS4_Moderate) [16]。Bjørkhaug L等报谈，对HNF-1α进行功能学斟酌，通过在HeLa细胞中进行免疫定位斟酌发现该卵白的区域B可能是影响正确封闭位的要津区域，该变异位于该区域，斟酌发现该变异R200W会导致卵白的核靶向性权贵裁汰(PS3_Moderate) [17]。行ACMG标准，判定该变异的致病性为可能致病。
调和其临床弘扬及生化斥逐，沟通患者胰岛功能着落，单纯磺脲类药物弗成安闲患者需求，在此基础上给予胰岛素扶助降糖调整，并忽视其密切监测血糖，随访不雅察。出院1个月后，患者早上空心血糖可达5.0~6.0 mmol/l，餐后血糖10.0~11.0 mmol/l，当今仍抓续门诊随访。
4. 论断
MODY3是一种罕见类型糖尿病，具有明显的异质性，容易被误诊。不同分型的MODY，发病机制及临床特色也不交流，翔实商量眷属史，完善基因检测，辨别1型糖尿病趁早发2型糖尿病是会诊MODY3的要津，亦然判断患者预后及遗传参谋的基础。当今，磺脲类药物是该病的敏锐药物，后期胰岛功能着落可根据患者的本色情况使用胰岛素过甚他类药物。除此除外，该病早期即可出现糖尿病肾病，趁早防治糖尿病并发症亦然要津。
基金样貌
2017年度长沙市科技局科研样貌(kq1701057)，样貌郑重东谈主：赵新兰。
著作援用
邝楠珍，侯佳慧，罗 娟，李浪波，赵新兰. 一例青少年发病的成东谈主型糖尿病(MODY3)新位点病例报谈A Case Report of a New Locus of Maturity-Onset Diabetes of the Young Type 3 (MODY3)[J]. 临床医学进展， 2022， 12(08): 7423-7428. https://doi.org/10.12677/ACM.2022.1281072
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